CARACTERIZACIÓN DE LA INTERACCIÓN DEL PROTEASOMA  CON DOS COMPUESTOS DE ORIGEN MARINO

H Cruz 1,3, Y González 1, R. Santamaría 2, A Llanes 1, P Llanes 1

1. Centro de Biología Celular y Molecular de Enfermedades, Instituto de Investigaciones Científicas y Servicios de Alta Tecnología (INDICASAT AIP), 2. Centro de Descubrimiento de Drogas y Biodiversidad, INDICASAT AIP 3. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Latina de Panamá.

El proteasoma es un complejo proteico que participa en la regulación de numerosos procesos celulares. En los años 90s se identificó una forma alternativa de este complejo, conocida como inmunoproteasoma, que actúa principalmente en células del sistema inmune. Los inhibidores del proteasoma son candidatos prometedores a medicamentos antiinflamatorios y anticancerígenos. Una de las desventajas del uso terapéutico de estos inhibidores radica en sus efectos secundarios potencialmente graves. Estos efectos parecen ser menos marcados cuando se trata de inhibidores selectivos para el inmunoproteasoma. En un estudio previo, nuestro grupo encontró un efecto antiinflamatorio en un compuesto extraído del coral Pseudopterogorgia acerosa, denominado compuesto 1. En este estudio se observó que el compuesto inhibe la degradación de IκB y la posterior activación de NFκB posiblemente por un mecanismo que involucra la inhibición de la actividad del proteasoma. En el presente trabajo se estudió computacional y experimentalmente la interacción de este compuesto con las subunidades catalíticas del proteasoma murino. A modo de comparación se incluyó también en el estudio un compuesto similar, denominado compuesto 2, que posee un grupo hidroxilo en la posición en la que el compuesto 1 tienen un grupo metoxilo. Mediante la estrategia de acoplamiento molecular se observó que el compuesto 1 se une al centro catalítico de la subunidad con actividad quimotripsina del inmunoproteasoma. El grupo metoxilo de este compuesto parece formar un puente de hidrógeno con el aminoácido Thr1, el cual está involucrado en el mecanismo catalítico de la subunidad. En contraposición, la orientación predicha para el compuesto en su unión con la respectiva subunidad del proteasoma constitutivo está fuera del centro catalítico. La orientación predicha para la interacción del compuesto 2 se ubica hacia fuera del centro catalítico en ambas formas del proteasoma. Estos resultados son  coherentes con lo observado en experimentos in vitro, en los que el compuesto 1 inhibe la actividad quimotripsina del proteasoma de macrófagos

estimulados con LPS, más no así el compuesto 2. Estos resultados sugieren que el compuesto 1 podría comportarse como un inhibidor selectivo del inmunoproteasoma, lo cual sienta las bases para futuras investigaciones sobre su utilidad terapéutica.